Родился в 1758 году в Уэст-Хартфорде, штат Коннектикут, в семье фермера. В 1778 году он окончил Йельский университет, после чего работал школьным учителем.

Будучи преподавателем, он часто сталкивался с недостатками американской системы образования. Особое беспокойство вызывало у него состояние английского языка, испытывавшего на себе влияние диалектов, а также искажённого британской аристократией, внёсшей в него собственные стандарты.

Уэбстер задался целью введения единых стандартов американского варианта английского языка. В период с 1783 по 1785 год он издал свой трёхтомный труд «A Grammatical Institute of the English Language», известный также как «Синий словарь» (Blue-Backed Speller). Американцы обучались по нему более века, а количество проданных копий словаря перевалило за 70 миллионов.

В 1828 году вышел в свет «Американский словарь английского языка» (An American Dictionary of the English Language), над которым Уэбстер работал более 20 лет. Издание зафиксировало множество стандартов американского английского языка и включало в себя около 70 тысяч словарных статей.

В 1843 году, после смерти Уэбстера, права на издание словаря приобрели братья Мерриам. С тех пор словарь стал выпускаться основанной ими компанией Мерриам—Уэбстер (Merriam—Webster) и претерпел два переиздания — в 1934 и 1961 годах.